转录组(Transcriptome)是指特定组织或细胞在某一功能状态下所转录出来的所有RNA(包括mRNA和非编码RNA)。转录组研究是基因功能及结构研究的基础和出发点。通过新一代高通量测序技术一次性获得研究对象的全部转录本信息，进而可用于发现该样本转录水平上的结构和数量的差异，从而对这些差异信息进行深入研究，准确地进行基因表达差异、基因结构变异、筛选分子标记(SNPs)分析等。与传统的基因芯片技术相比，转录组测序无需预先设计芯片，便可对任意物种的任意细胞类型的转录组进行检测，提供更精确的数字化信号、更高的检测通量和更广泛的检测范围。目前转录组测序已广泛应用于基础研究、临床诊断和药物研发等领域。
全转录组测序鉴定出一个独特的急性淋巴细胞白血病亚型，EP300和CREBBP表现出基因组异常
Whole-transcriptome sequencing identifies a distinct subtype of acute lymphoblastic leukemia with predominant genomic abnormalities of EP300 and CREBBP
染色体易位是许多血液恶性肿瘤的基因组特征。通常作为起始事件，这些结构异常导致异常的蛋白融合，涉及对造血分化的重要的转录因子、调节细胞增殖和细胞周期的信号分子。相比之下，表观调控基因更多来源于体细胞序列突变，可能作为进一步增强白血病发生的次要事件。
本研究主要结果如下：
1.通过对231例患有急性淋巴细胞白血病（ALL）的儿童进行全转录组测序，我们在54.1％的患者（n=125）中确定了58个推定的功能和主要融合基因，其中31个尚未有报道。
2.描述了一种独特的ALL亚型，这种亚型主要由于ZNF384基因和组蛋白甲基转移酶EP300和 CREBBP间的染色体重排导致独特的基因表达特征。ZNF384重排的ALL显示出显著的CLCF1和BTLA表达上调，并且相对于野生型ZNF384，ZNF384融合蛋白在体外一致地显示出更高的启始下游靶基因转录的活性。EP300-ZNF384和CREBBP-ZNF384融合蛋白的异常表达，改变了小鼠造血干细胞和祖细胞的分化，也增强了体外的致癌转化。
3.EP300-和CREBBP-ZNF384融合蛋白以显性抑制的方式导致组蛋白赖氨酸乙酰转移酶活性的丧失，伴随着组蛋白乙酰化的整体降低和白血病细胞对组蛋白脱乙酰酶抑制剂的敏感性增加。
结论：研究结果表明，基因融合是儿童ALL的常见基因组异常，涉及EP300和CREBBP的复发性易位可能导致靶向治疗的表观反常。
部分结果展示：
测序了231个确诊为ALL的儿童的全转录组。样本主要为亚洲血统，平均确诊时间为4.6年。无监管等级聚类和主成分分析整体的基因表达谱，鉴定了7个主要的ALL亚型。和之前的报道一致，T-细胞免疫表型， ETV6-RUNX1, TCF3-PBX1,超二倍体核型可以由转录特征来区别鉴定(Fig. 1A)。但是来源于12个病人的ALL细胞不携带这些已知的细胞遗传学变异，而是形成了一个新的簇。进一步的分析揭示该亚型中的11个病例(91.6%)发生了包括ZNF384的融合事件。特别的，ETV6,PAX5,ZNF384,KMT2A,TCF3是染色体异位的恒定目标基因在ALL中有着重要的作用。
图1. (A) 对231个儿童ALL确诊患者的490个基因表达聚类。(B) 在B-ALL和T-ALL中鉴定出来的主要的基因融合和细胞遗传学变异。(C) 基因转座引起的主要的融合事件
Qian, M., et al., Whole-transcriptome sequencing identifies a distinct subtype of acute lymphoblastic leukemia with predominant genomic abnormalities of EP300 and CREBBP. Genome Res, 2017. 27(2): p. 185-195.
